可减少99%新冠病毒载量!《科学》报道全新抗疫希望

可减少99%新冠病毒载量!《科学》报道全新抗疫希望

一说到控制新冠疫情,许多人都会想到疫苗。但想要回到疫情前的生活,疫苗并不是唯一的答案:一方面,多款疫苗都针对新冠病毒的同一个靶点,一旦病毒产生突变,就会影响疫苗的效力;另一方面,疫苗的关键在于群体接种率,而要让全球都接种上疫苗,也依旧遥遥无期。

今日,《科学》杂志报道了一款创新新冠疗法的进展。由于其针对的是冠状病毒感染与复制的保守靶点,有望将突变带来的影响降至最低。而在小鼠模型中,它能将肺部和鼻部的病毒滴度减少200多倍!仅需6日,它就能减少99%的新冠病毒载量。

这是怎样的一种神奇药物呢?还要从它的研发过程讲起。

剑指关键蛋白

先前的研究发现,新冠病毒在进入宿主的细胞后,其病毒基因组会生产大约30种不同的蛋白,其中16种蛋白以“多聚蛋白”的形式存在,必须被“切断”后才能继续发挥效果,让病毒继续感染细胞。这一过程需要两种蛋白酶的参与,它们分别叫做3CLpro和PLpro。

可以想象,负责“切断”工作的酶,就是新冠病毒的感染关键。如果能抑制这一过程,就能有效抑制新冠病毒的复制流程。

更重要的是,这两个蛋白酶的功能对于病毒的生命周期“不可或缺”,因此它们不大可能像刺突蛋白那样,在疫苗带来的免疫压力下产生突变,进一步减少了其耐药的可能。综合这些考虑,它们也成了受人看好的潜在新药靶点。

为了节省药物开发的时间,本研究团队在《科学》论文中提到,他们使用了“老药新用”的策略——科学家们首先在1900种已在临床使用的药物里进行筛选,寻找能抑制普通冠状病毒感染的药物。

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▲多种老药展现出了抑制新冠病毒的能力(图片来源:参考资料[1])

108种药物从中脱颖而出,并被进一步用于检测其对新冠病毒的抑制能力。最终,他们筛选出了20种也能抑制新冠病毒复制的药物,且药物浓度越高,抑制性越强。

随后,研究人员们开始评估这20种药物是否会抑制3CLpro这一关键靶点。只有8种分子展现出了这一特性,其中抑制能力最强的是一种叫做masitinib的分子。更可喜的是,它能无视新冠变种病毒在S蛋白上出现的突变——无论是野生型的新冠病毒,还是Alpha、Beta、Gamma变种病毒,它都展现出了很强的抑制能力。

▲只有8种分子能抑制关键靶点3CLpro,其中masitinib的抑制能力最强(图片来源:参考资料[1])

Masitinib究竟是何方神圣呢?从已知信息看,它是一种可以口服的c-kit抑制剂,已获批治疗狗的肥大细胞瘤,也正在2期和3期临床试验中评估治疗多种人类疾病的潜力。

独特作用机制

这种治疗其它疾病的药物,真的可以抑制新冠病毒的复制吗?为了从机理上获取洞见,研究人员们进一步获得了masitinib与3CLpro相结合时的X射线晶体结构。结构分析表明masitinib能以非共价的形式结合在3CLpro的两个结构域之间,阻挡其关键的催化残基与活性位点。

▲从结构上看,masitinib能挡住3CLpro的关键催化残基和活性位点(图片来源:参考资料[1])

考虑到masitinib的作用机制,研究人员们判断它应当是一种竞争性的抑制剂。为了测试这一点,本研究也进一步评估了3CLpro的催化活性随着底物/抑制剂浓度变化所产生的变化。如所预料一般,masitinib表现出了经典的竞争性抑制特性,且抑制常数Ki仅为2.6 μM。即在如此低的浓度下,就能占据酶的一半活性位点。

上边我们也提到,新冠病毒感染细胞,需要3CLpro和PLpro两种酶的参加。本研究也评估了masitinib对PLpro的抑制性,并发现该分子对其并无影响,表明masitinib的作用机制具有特异性。但对于多种具有3CLpro的病毒,masitinib均能抑制其复制,也证明了它能针对广谱的病毒类型。

最后,研究人员们决定在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠,让它们通过鼻腔感染新冠病毒。之后,这些小鼠被分为两组,一组接受masitinib的治疗(25 mg/kg,每天两次),另一组接受PBS作为对照。

▲动物实验结果表明masitinib能降低病毒滴度,改善肺部病理(图片来源:参考资料[1])

在治疗的第六天,研究人员们开始分析治疗效果,并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度,且改善了肺部的病理情况。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善。

综合来看,研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上!

论文的最后,研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果,且能减少肺部炎症,增强肺部功能。未来,我们应当评估这一疗法在新冠患者中的效果。而从作用机制上看,masitinib的最佳治疗窗口是在感染的早期,因为它有望显著抑制病毒的复制,第一时间控制病情。口服给药的特性,也让它更容易得到应用。

“让全球都接种疫苗需要很长的时间,而能产生免疫逃逸的变种病毒也存在让病毒失效的可能,”本研究的负责人之一,芝加哥大学的Nir Drayman博士说道,“为此,针对新冠病毒,以及未来可能出现的新病毒的创新抗病毒需求是持续存在的。看到masitinib在这两方面展露的特性令人振奋。它能针对我们测试的所有新冠变种,包括具有高度传染性的Alpha、Beta、Gamma变种,也展现了广谱的抗病毒活性,有潜力治疗多种其它的病毒性疾病。”

“我们的数据表明在感染早期使用masitinib能取得最好的效果,这是抗病毒药物最能起效的时间段,”本研究的另一名负责人Savas Tay教授说道,“因为masitinib能简单口服给药,早期治疗是个可行的策略。未来我们需要在临床试验中更仔细地研究它的潜在益处。”

参考资料:

[1] Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827

[2] AB Science announces the publication of an article in the world-renowned journal Science that confirms potential of masitinib as a treatment of Covid-19 with anti-viral activity against SARS-CoV-2 and all tested variants of concern, Retrieved July 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/20/2265951/0/en/AB-Science-announces-the-publication-of-an-article-in-the-world-renowned-journal-Science-that-confirms-potential-of-masitinib-as-a-treatment-of-Covid-19-with-anti-viral-activity-ag.html

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