也谈抗阿尔茨海默症新药 不容忽视的安全性风险

也谈抗阿尔茨海默症新药 不容忽视的安全性风险
 Wed Jul 21 15:34:26 CST 2021 CPhI制药在线

作者:医界大牛猫

2021年7月8日,美国FDA发布了一条关于了抗阿尔茨海默症新药aducanumab的说明,没想到这个事情反而引起了轩然大波。因为在这个关于aducanumab的说明里明确提到,尽管该药物aducanumab为患有阿尔茨海默症患者提供了更早获得药物的机会,但是临床效益存在一些不确定性。并且,该药物是通过加速审批途径获批的,如果在获批后的试验中不能验证临床疗效,美国FDA可以启动程序撤销该药物的批准。此前大部分人都在关注该药物的疗效是否确切的问题,但是本文从另外一个角度,对该药的安全性风险,做一分析。

全球阿尔茨海默病患者超4,000万

随着全球老龄化的到来,阿尔茨海默症的患病率也逐年升高。据估计到2040年之前,患有阿尔茨海默症患者数量,每20年将会翻一番,当前的患者数量已经超过了4,000万。阿尔兹海默症将会导致昂贵的疾病负担,它是属于认知功能的逐渐衰退,通常开始于记忆的衰退。因此,患了此种疾病的人通常需要请专人进行24h看护,导致了护理成本和其他风险事件的急剧上升。近数十年来,各大药企争相投入研发经费,开发阿尔茨海默症的治疗药物,但先前的各种尝试均以失败告终。大部分试验药物的失败均发生在临床试验阶段,主要原因就是临床实验室显示该药物的疗效不佳。

不容忽视的安全性风险--垃圾桶假说

作为一种抗体,aducanumab的药理机制是可以选择性的结合β-淀粉样蛋白,从而清除阿尔兹海默病患者大脑中的淀粉样蛋白。

这里,aducanumab作为一种针对大脑类淀粉样蛋白的抗体,我们可以理解为它的靶点就是大脑里面的这一种沉淀的蛋白,这是人脑在长期负性积累以后,慢慢储存的“垃圾”物质。这一类淀粉样蛋白可以被认为是大脑里面产生的垃圾。aducanumab这种抗体,其实是在定向回收和清除患者脑中存在的垃圾。这就相当于,我们选择了一个垃圾桶去装这个垃圾。

但是呢,这可能会产生一个新的问题!就是这个垃圾桶携带着这个垃圾,如何转运出大脑呢?众所周知,大脑存在血脑屏障,物质递送极其难通过。如果淀粉蛋白这个垃圾被装进了垃圾桶(aducanumab),但还是在脑内,则它们可能都不能被转运出来。那是不是就产生了更多的垃圾导致了更多的问题呢?其实已有的研究中,并没有排除这种可能性。在关于该药的高剂量的治疗患者中,已有35%的患者出现了大脑水肿,有18%~22%的患者出现了相关的脑微出血现象。但是具体是什么原因导致的,还有待进一步的分析。以上仅作为一种推测的可能性。

进一步还存在药代动力学的代谢风险

一般来说各种抗体在结合靶点以后,会随着它结合的物质在体内被慢慢分解。这种分解是极其缓慢的,通常来说在血液里面完全被代谢,至少需要1~3个月。为什么会这么说呢,因为总体来说它是属于抗体,是属于一种蛋白性药物,而它结合的物质大部分也是属于类似于蛋白类或核酸的物质。人体的主要组成部分就是核酸和各种蛋白质,所以人体内对这种蛋白类,内源性物质的清除能力是极其有限(低下)的,或者说清除效率低下。而在阿尔茨海默病中,患者脑类的沉淀蛋白,本来就是一种极难清除的蛋白物质。再在这种沉淀蛋白表面,裹上一层抗体aducanumab,就能使其更容易清除……想实现这种目标,其难度也是极高的。而会不会因此而导致更严重的和更快速的蛋白沉淀发生呢?实在是难以预料,还是需要进一步的临床试验来证实。

小结

总之,阿尔兹海默病的新药研发在此之前从未真正成功,此次新药aducanumab的加速批准通过给了人们治愈的信心。因为已有的研究显示,该药物对阿尔茨海默症患者的认知能力是确实有改善的,它给了数量众多的阿尔茨海默症患者以希望。但是我们要知道该药的安全风险依旧是不容忽视的,所以继续在后期疗效的监测中,密切关注它的药物不良反应。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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